Prospecto del Medicamento TEMPERAX

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: citalopram (como citalopram bromhidrato) 20mg.
Farmacología
De los estudios in vivo e in vitro que existen, se desprende que el citalopram es un inhibidor altamente selectivo de la recaptación de serotonina (IRSS), con nulo o mínimo efecto sobre la recaptación de noradrenalina (NA), y dopamina (DA). Citalopram posee muy baja o ninguna afinidad por receptores 5-HT1A, 5-HT2A, dopamina D1 y D2; alfa1, alfa2 y betaadrenérgicos, histamina H1, Gamma-aminobutirico, colinérgicos muscarínicos y receptores de benzodiazepinas. En un rango de 10 a 60mg/día en dosis simple o múltiple, el citalopram se comporta en forma lineal. La biotransformación del citalopram es netamente hepática con una vida media de eliminación de alrededor de 35 horas. Con una dosis diaria, la concentración plasmática estable se logra aproximadamente en una semana. En el estado de equilibrio, en base a la vida media del citalopram en plasma, se espera una concentración plasmática de alrededor de 2,5 veces las observadas después de una dosis única. Luego de una dosis oral simple de 40mg de citalopram, el pico máximo en sangre ocurre alrededor de las 4 hs. La biodisponibilidad del citalopram es del 80% en relación a una dosis intravenosa, y la absorción no se ve afectada por alimentos. El volumen de distribución es de aproximadamente 12l/kg. La unión del citalopram y desmetilcitalopram a las proteínas plasmáticas humanas es de alrededor del 80%. Después de la administración intravenosa de citalopram, la fracción de droga recuperada en la orina como citalopram y desmetilcitalopram es de alrededor del 10 y 5% respectivamente. El clearance sistémico de citalopram es de aproximadamente 330ml/min con aproximadamente un 20% debido al clearance renal. Citalopram es metabolizado a desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram, óxido-N-citalopram y a un derivado del ácido propiónico desaminado. En humanos, el citalopram se encuentra predominantemente inmodificado en el plasma. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de los metabolitos de citalopram (N-desmetilcitalopram y didesmetilcitalopram) son alrededor de la mitad y la décima parte de la concentración de la droga madre, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que el citalopram es 8 veces más potente que sus metabolitos en la inhibición de la recaptación de la serotonina; por lo tanto, dichos metabolitos no contribuyen significativamente a su acción terapéutica. Estudios in vitro realizados sobre microsomas de hígado humano han demostrado que CYP3A4 y CYP2C19 son las isoenzimas principalmente involucradas en la N-desmetilación del citalopram. Los parámetros farmacocinéticos de citalopram en personas de 60 o más años fueron comparados con los de jóvenes, en ambos casos voluntarios sanos. En un estudio de dosis simple, el ABC y la vida media se vieron incrementadas entre 30-50% en los mayores y, para el caso de dosis múltiples, el incremento fue de 23-30%. La dosis recomendada para pacientes de edad avanzada (60 o más años) es de 20mg/día. Generalmente no se recomienda un ajuste de la dosis según el sexo, dado que a pesar de que algunos estudios mostraron un ABC, para el caso de las mujeres, 1,5-2 veces la del hombre, este dato se contrapone con otros estudios que no mostraron diferencia alguna. En pacientes con la función hepática reducida, la vida media del citalopram administrado por vía oral se incrementó al doble y el clearance se redujo en un 37% con respecto a un individuo sano. La dosis recomendada para individuos con la función hepática disminuida es de 20mg/día. En pacientes con la función renal reducida (daño renal leve o moderado), el clearance se redujo en un 17% con respecto a un individuo sano para el citalopram administrado por vía oral. No se recomienda un ajuste de dosis para estos pacientes. No existen datos con respecto a la farmacocinética del citalopram en pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina < 20ml/min). Los datos in vitro de inhibición enzimática no revelan un efecto inhibitorio del citalopram sobre CYP3A4, pero sugieren que es un débil inhibidor de CYP1A2, CYP2D6 y CYP2C19, por lo cual puede esperarse que el citalopram in vivo posea un débil efecto inhibidor sobre los metabolismos mediados por esos citocromos, pero no se dispone de evidencia clínica que lo demuestre. Dado que citalopram es metabolizado por CYP3A4 y CYP2C19 existe la posibilidad de que el clearance de citalopram pueda disminuir si se administra en forma concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej.: ketoconazol, itraconazol, fluconazol o eritromicina) o con un potente inhibidor de CYP2C19 (p. ej. omeprazol), por lo cual debe ser tenido en cuenta.
Indicaciones
Indicado para el tratamiento de todas las formas de depresión, incluida la depresión mayor. La eficacia del citalopram fue establecida en estudios controlados de 4 a 6 semanas en pacientes ambulatorios cuyo diagnóstico correspondía a la categoría de trastornos depresivos mayores del DSM-IV. Un episodio depresivo mayor (de acuerdo con el DSM-IV) implica la existencia de una prominente y relativamente persistente (casi todos los días durante al menos 2 semanas): depresión o humor disfórico que, usualmente, interfiere con la actividad diaria e incluye al menos 5 (cinco) de los siguientes 9 (nueve) síntomas: humor depresivo; pérdida de interés en las actividades usuales; cambio significativo en el peso y/o apetito; insomnio o hipersomnia; agitación o retardo psicomotriz; incremento de la fatiga; sentimiento de culpa o inutilidad; pensamientos lentos o dificultad para concentrarse; tendencia suicida; o ideas de suicidio. No ha sido suficientemente estudiada la actividad de citalopram en pacientes hospitalizados. Existen estudios que demostraron la eficacia de citalopram en mantener una respuesta antidepresiva por más de 24 semanas después de 6 a 8 semanas de tratamiento agudo en comparación con placebo.
Dosificación
La dosis se adaptará según el criterio médico aI cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación, se aconseja iniciar el tratamiento con una dosis inicial de 20mg una vez al día, la que puede incrementarse hasta 40mg/día. El incremento de la dosis se realiza generalmente de a 20mg en intervalos no menores a una semana. Algunos pacientes pueden requerir una dosis de 60mg/día; sin embargo, los estudios de evaluación dosis-respuesta, no han demostrado claras ventajas en la eficacia entre una dosis de 60mg/día y la de 40mg/día. Por ese motivo, dosis por encima de 40mg/día no son habitualmente recomendadas. TEMPERAX puede ser administrado una vez al día, por la mañana o tarde, junto o alejado de las comidas. Poblaciones especiales: 20mg/día es la dosis recomendada para la mayoría de los pacientes y pacientes con daño hepático, con incremento a 40mg/día solo en pacientes que no responden a la dosis de 20mg/día. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con daño renal leve o moderado. Debe ser usado con precaución en pacientes con daño renal severo. En general, se acepta que los episodios agudos de depresión requieren algunos meses o más de terapia farmacológica sostenida. Existen estudios que demuestran que la eficacia antidepresiva de citalopram se mantiene por períodos hasta 24 semanas posteriores a 6 u 8 semanas de tratamiento inicial (32 semanas en total). No se ha determinado aún si la dosis necesaria para mantenimiento es idéntica a la dosis necesaria para producir la remisión. Si aparecieran efectos adversos molestos debe considerarse reducir la dosis a 20mg/día. Para pacientes tratados con IMAO, al menos deben haber transcurrido 14 días después de haber dejado un tratamiento con un IMAO para poder comenzar un tratamiento con TEMPERAX, y haber transcurrido al menos 14 días después de haber dejado un tratamiento con TEMPERAX para comenzar un tratamiento con un IMAO.
Contraindicaciones
Está contraindicado su uso concomitante con IMAO y en pacientes con hipersensibilidad al citalopram.
Reacciones adversas
Las más comunes fueron: astenia, trastornos gastrointestinales, náuseas, boca seca, vértigo, insomnio, somnolencia, agitación. Ocasionalmente, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fiebre, dispepsia, artralgia, mialgia, ansiedad, anorexia, agitación, dismenorrea, decrecimiento de la libido, bostezos, infecciones del tracto respiratorio superior (rinitis, sinusitis) trastornos en la eyaculación, impotencia.
Precauciones
Potencial interacción con IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa). En pacientes que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con un IMAO, han sido reportadas reacciones serias y algunas veces fatales, incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios en la actividad mental que incluyen agitación extrema progresando al delirio y coma. Estas reacciones fueron reportadas en pacientes que recientemente habían discontinuado el tratamiento con IRSS y comenzado con un IMAO. Algunos casos presentaron un cuadro parecido a un síndrome neuroléptico maligno. Los limitados estudios que existen en animales sobre los efectos producidos por la combinación de IRSS e IMAO sugieren que estos fármacos actúan en forma sinérgica para elevar la presión sanguínea y provocar excitación psicomotriz. Por lo expuesto, no se recomienda utilizar TEMPERAX en combinación con IMAO aún dentro de los 14 días posteriores a haber discontinuado un tratamiento con IMAO. En forma similar, no se recomienda comenzar un tratamiento con un IMAO hasta que hayan transcurrido al menos 14 días de haber suspendido un tratamiento con TEMPERAX. El "síndrome serotoninérgico" ha sido reportado en pacientes que están recibiendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Una combinación de síntomas (entre los que se incluyen: agitación, confusión, temblor, mioclonías e hipertermia) pueden indicar el desarrollo de esta condición. Existe una influencia mínima de citalopram sobre las funciones cognitivas y la capacidad de reacción. No obstante, puede esperarse que los pacientes a quienes se prescribe medicación psicotrópica tengan algún deterioro en la capacidad de concentración y atención general, ya sea debido a la enfermedad misma, a la medicación o a ambas, y debería advertirse a dichos pacientes sobre la posible disminución de su capacidad para manejar vehículos u operar maquinarias. Algunos casos de hiponatremia y SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética) fueron reportados, asociados al tratamiento con citalopram. Estos pacientes se recuperaron con la discontinuación del citalopram y/o tratamiento médico. En estudios clínicos controlados con citalopram, que incluyeron pacientes con trastorno bipolar, el viraje hacia manía/hipomanía fue reportado en el 0,2% de un total de 1063 pacientes tratados con citalopram y en ninguno de los 446 pacientes tratados con placebo. Este fenómeno también fue registrado en un pequeño porcentaje de pacientes con trastornos afectivos mayores tratados con otros antidepresivos comercializados. Como todos los antidepresivos, TEMPERAX debe ser utilizado cautelosamente en pacientes con historia de manía. Si bien algunos efectos anticonvulsivantes de citalopram fueron observados en estudios en animales, éste no fue evaluado sistemáticamente en pacientes con trastornos convulsivos. En los ensayos clínicos se reportaron convulsiones en el 0,3% de los pacientes tratados con citalopram (a razón de un paciente por 98 años de exposición) y en el 0,5% de los pacientes tratados con placebo (un paciente por 50 años de exposición). Citalopram debe ser usado con precaución en el tratamiento de pacientes con historia de convulsiones. La posibilidad de tendencias suicidas es inherente a la depresión y puede persistir después de ocurrir una remisión significativa. Los pacientes de alto riesgo deben ser cuidadosamente controlados. En estudios realizados sobre voluntarios sanos, una dosis de citalopram de 40mg/día no produjo disminución de la función intelectual o psicomotriz. Sin embargo, como con otros fármacos psicoactivos, los pacientes tratados con citalopram deberán evitar conducir automóviles, operar maquinarias peligrosas y toda otra actividad que requiera mantener determinado nivel de atención. La experiencia clínica con pacientes afectos de enfermedades concomitantes es limitada. Aparentemente, no se producen anormalidades significativas en el ECG. En pacientes con algún tipo de disfunción hepática el clearance decrece y aumenta la concentración plasmática de citalopram. En pacientes con daño hepático, la dosis máxima debe ser la menor posible. Como el citalopram es altamente metabolizado, la eliminación de droga sin modificar por orina es una ruta menor en la eliminación del fármaco; sin embargo, el citalopram deberá ser utilizado con precaución en pacientes con daño renal severo.
Interacciones
TEMPERAX debe administrarse con precaución en pacientes que se encuentren en tratamiento con otros fármacos que actúen sobre el SNC (alcohol, IMAO, otros IRSS). Teniendo en cuenta la propiedad de inductor enzimático de carbamazepina sobre el citocromo P-450 3A4 (del cual el citalopram es sustrato), se debe tener en cuenta la posibilidad de aumento del clearance de citalopram con disminución de su concentración plasmática y vida media cuando estos dos fármacos se administran en conjunto. Igual consideración cabe para fenobarbital, fenitoína, rifampicina y griseofulvina. Estudios in vitro indican que CYP3A4 y CYP2C19 s son las enzimas principalmente involucradas en el metabolismo del citalopram. Si bien no hay confirmación in vivo, debe ser tenida en cuenta la posibilidad de que el clearance de citalopram pueda disminuir si se administra en forma concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, fluconazol o eritromicina) o con un potente inhibidor de CYP2C19 (p. ej. omeprazol). La administración de 40mg/día de citalopram durante 22 días consecutivos produjo un aumento de los niveles plasmáticos del bloqueante beta-adrenérgico metoprolol. Este incremento ha sido asociado con una disminución de la cardioselectividad. La co-administración de citalopram y mtoprolol no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la presión arterial o frecuencia cardíaca. Estudios in vitro sugieren que eI citalopram es un inhibidor débil de CYP2D8. La coadministración de citalopram 40mg/día durante 10 días e imipramina en dosis única de 100mg no afecta significativamente sus concentraciones plasmáticas, pero sí se puede observar un aumento (hasta 50%) de la concentración del metabolito activo de la Imipramina. Si bien se desconoce la importancia clínica de este hallazgo, se recomienda precaución en la administración conjunta de TEMPERAX y antidepresivos tricíclicos. No existen estudios clínicos que permitan asegurar la inocuidad del tratamiento conjunto de citalopram y terapia electroconvulsiva. En sujetos que han recibido 21 días de tratamiento con citalopram en dosis de 40mg/día junto con 400mg/día de cimetidina durante 8 días, se ha observado un aumento del área bajo la curva (ABC) de citalopram y su concentración plasmática máxima (Cmáx) de 43% y 39%, respectivamente. En sujetos que recibieron durante 21 días 40mg/día de citalopram y digoxina (dosis única de 1 mg), no se observaron cambios farmacocinéticos en ninguno de los dos fármacos. La administración de citalopram 40mg/día por 21 días no afecta la farmacocinética de warfarina, un sustrato del CYP3A4. El tiempo de protrombina se incrementó en 5%. Se desconoce la importancia clínica de este hecho. Embarazo y lactancia: aún no se ha establecido la seguridad de citalopram en el embarazo ni en la lactancia, por lo cual este fármaco no debe utilizarse en mujeres embarazadas ni durante el período de lactancia, salvo que el médico considere su uso como estrictamente necesario. Citalopram pasa a la leche materna. Por ello, si se está amamantando y el médico resuelve administrar el fármaco, se deberá suspender la lactancia. No se observó carcinogenicidad, mutagenicidad, alteraciones de la fertilidad ni embriofetales en experimentos animales tratados con dosis varias veces por encima a la máxima humana. Se vieron alteraciones intestinales en ratones con dosis equivalentes a 1,3-4 veces la dosis máxima humana. Citalopram posee baja toxicidad aguda. En estudios de toxicidad crónica no hubo hallazgos de importancia para su uso terapéutico.
Sobredosificación
Se han registrado casos fatales por la ingesta de citalopram, en combinación con alcohol u otras drogas en 12 casos (en 2 casos, la dosis fue de 3.920 y 2.800mg, respectivamente). Se han registrado casos no fatales con dosis de más de 6.000mg. Los síntomas que acompañan a la sobredosis de citalopram, solo o en combinación con otras drogas son: vértigo, sudoración, náuseas, vómitos, temblores, taquicardia. En casos más raros, se reportaron amnesia, confusión, coma, convulsiones, hiperventilación, cianosis, rabdomiólisis y cambios en el ECG, que incluyeron prolongación del intervalo QT, ritmo nodal, arritmia ventricular y un caso posible de "torsades de pointes". En el tratamiento de la sobredosis se debe asegurar una correcta ventilación y oxigenación; realizar evacuación gástrica por lavado y/o uso de carbón activado. Se recomienda una observación cuidadosa y monitoreo de los signos vitales y cardíacos, tratamiento sintomático y de soporte. Debido al extenso volumen de distribución del citalopram, la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exsanguíneo-transfusión no son beneficiosas. No existen antídotos específicos para el citalopram. En el manejo terapéutico de una sobredosis se debe considerar la posibilidad de la presencia de una multiplicidad de drogas. Ante la eventualidad de una sobredosis, comunicarse con CIAT, Hospital de Clínicas, Montevideo, Uruguay (Tel: 1722).
Presentación
Env. con 10, 20 y 30 comp. rec. (conteniendo citalopram 20mg por comprimido).

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